Nuestra doctora Sara Gil identifica una alteración genética clave que podría cambiar el diagnóstico y tratamiento del cáncer de tiroides
El cáncer de tiroides suele considerarse, generalmente, un tumor de buen pronóstico. Sin embargo, hay un pequeño porcentaje de casos que se comportan de forma muy agresiva y que, hasta ahora, resultan difíciles de prever. El nuevo estudio liderado por la investigadora Sara Gil arroja un poco de luz sobre esta problemática: la amplificación del gen TERT, una alteración genética, parece ser la causante, ya que actúa como acelerador en los tumores más agresivos.
El gen TERT es el encargado de producir la telomerasa, una proteína esencial que permite a las células dividirse sin deteriorarse, evitando el envejecimiento celular. En condiciones normales, esta actividad está estrictamente controlada, pero en muchos tipos de cáncer —incluido el de tiroides— TERT se desregula y se activa de forma anómala, otorgando a las células tumorales una especie de “vida eterna”. “Se les considera células inmortales”, nos explica la recién nombrada doctora del grupo Patobiología del cáncer. En el caso concreto del cáncer de tiroides, ya se conocían alteraciones en el promotor de este gen que conferían agresividad en los tumores. En el estudio el grupo detectó que algunos tumores presentan una amplificación del gen TERT, es decir, contienen muchas más copias de este gen de lo normal. Esta alteración —denominada TERT AMP— hace que las células produzcan una gran cantidad de telomerasa, alimentando su capacidad de multiplicarse sin freno.
Gen TERT: “Gen que da origen a una proteína que participa en el mantenimiento de los telómeros (extremos de los cromosomas). Se han encontrado mutaciones (cambios) en el gen TERT en algunos tipos de cáncer, como el melanoma, la leucemia mieloide aguda, el cáncer de mama y el colangiocarcinoma (cáncer que se forma en las vías biliares)”.
Definición del NIH
Un marcador genético con valor clínico
El hallazgo no se limita a una curiosidad molecular. El estudio, publicado en la prestigiosa revista Endocrine Pathology demuestra que TERT AMP se asocia claramente con los tumores más agresivos. “Significa que los pacientes cuyos tumores presentan esta alteración tienden a tener una peor evolución: su cáncer progresa más rápido, posiblemente responderá peor a los tratamientos y tiene mayor riesgo de mortalidad”, indica la investigadora. “Detectar TERT AMP en una biopsia ayudaría a identificar desde el inicio a los pacientes de mayor riesgo, permitiendo personalizar el tratamiento y establecer un seguimiento más estrecho desde etapas tempranas”.
Figura 1 / Figura 2
En el estudio también se analizaron las curvas de Kaplan–Meier, una forma de representar en gráficos cómo evolucionan los pacientes a lo largo del tiempo. En la primera curva (figura 1) se comparó la probabilidad de que los pacientes se mantuvieran libres de recaída. El resultado fue claro: quienes tenían la amplificación del gen TERT recaían antes y con más frecuencia, mientras que los que no la tenían mostraban una evolución mucho más favorable. Esta diferencia fue estadísticamente significativa.
En la segunda curva (figura 2) se analizó la supervivencia. De nuevo, los pacientes con la alteración vivían menos tiempo: su curva caía rápidamente en los primeros años, mientras que en el grupo sin amplificación la mayoría seguía viva incluso a largo plazo. Aquí la diferencia fue todavía más evidente. En conjunto, estos gráficos confirman que la amplificación del promotor de TERT no solo altera la biología del tumor, sino que también empeora claramente la evolución clínica, convirtiéndose en un marcador fiable de agresividad en los casos más avanzados de cáncer de tiroides.
Para llegar a estas conclusiones, se analizaron muestras de tejido tumoral de casi 100 pacientes. Lo hizo mediante una técnica de laboratorio llamada MLPA, que permite contar cuántas copias del gen TERT están presentes en el ADN de las células. Los resultados fueron claros: aproximadamente un tercio de los casos más agresivos presentaban TERT AMP, confirmando su valor como biomarcador de mal pronóstico. Además, TERT no actúa en solitario. A menudo se encuentra asociado a otras mutaciones ya conocidas, como BRAF o RAS, que también están vinculadas a tumores de tiroides “Comprender cómo interactúan estas alteraciones entre sí nos ayuda a descifrar mejor los mecanismos del cáncer y cómo enfrentarlo”, añade Gil.
El conocimiento de la presencia de TERT AMP abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas. Se podrían desarrollar tratamientos dirigidos a bloquear la telomerasa, combinados con terapias ya existentes, o bien utilizar esta información para decidir qué pacientes necesitan intervenciones más intensas desde el principio. “Nuestro objetivo es avanzar hacia una medicina más personalizada, donde cada paciente reciba el tratamiento más adecuado según el perfil genético de su tumor”, apunta. Este tipo de alteración genética no es exclusiva del cáncer de tiroides. La amplificación de TERT también ha sido detectada en tumores agresivos de pulmón, vejiga o páncreas, lo que convierte esta línea de investigación en un campo con amplio potencial de aplicación. “Los métodos que hemos utilizado pueden aplicarse fácilmente a otros tumores, lo que permitiría realizar estudios comparativos y mejorar el conocimiento general sobre la biología del cáncer”, destaca la investigadora.
Nuevas preguntas para nuevas respuestas
El siguiente paso en esta línea de trabajo será estudiar nuevas alteraciones que activan la telomerasa. En este sentido ya ha comenzado a investigar si hay cambios epigenéticos —modificaciones químicas que alteran la expresión de genes sin modificar el ADN— que puedan estar detrás de esta activación. Comprender estos mecanismos será clave para diseñar nuevas herramientas de diagnóstico y nuevas terapias más específicas. Actualmente, Gil está colaborando con el Grupo de Epigenética del Cáncer del FINBA en Oviedo para esclarecer estas alteraciones epigenéticas en pacientes con cáncer de tiroides agresivo y poder encontrar nuevos biomarcadores que tengan fácil aplicación en la clínica. En un futuro cada vez más orientado a la medicina de precisión, identificar alteraciones como TERT AMP puede marcar la diferencia entre un tratamiento genérico y una terapia verdaderamente personalizada.