En el mundo de la biología molecular y la investigación biomédica, cada nuevo descubrimiento sobre el funcionamiento de los genes puede suponer un paso adelante en la comprensión de diversas enfermedades. Un reciente estudio liderado por María Jesús Esteban, investigadora predoctoral del grupo de Modificación Genética Dirigida de nuestro Instituto, ha revelado la existencia de una nueva isoforma del gen Sdha en ratones. Este hallazgo, publicado en Springer Nature, podría tener implicaciones significativas en la investigación de enfermedades mitocondriales y algunos tipos de cáncer.

El papel fundamental del gen Sdha

Las mitocondrias son conocidas como las fábricas de energía de las células. Dentro de ellas, el transporte de electrones a través de una serie de complejos proteicos en la membrana interna mitocondrial permite la producción de energía celular. Entre estos complejos se encuentra el complejo II, también llamado «succinato deshidrogenasa (SDH)», compuesto por cuatro subunidades, una de las cuales es SDHA, codificada por el gen Sdha. Lo particular de esta proteína es su doble función: no solo participa en la cadena de transporte de electrones, sino que también juega un papel esencial en el ciclo de Krebs, una vía metabólica clave para la conversión de nutrientes en energía.

«Existen enfermedades en las que SDHA está alterada, como algunos tipos de cáncer o enfermedades mitocondriales. Por lo tanto, es crucial conocer todos los aspectos relacionados con esta proteína para entender qué relación existe entre las alteraciones detectadas en Sdha y las enfermedades observadas», explica Esteban. Este hallazgo, en el futuro, podría servir como base para el desarrollo de nuevos tratamientos o herramientas de diagnóstico.

Una nueva isoforma en ratones

El estudio dirigido por Esteban ha identificado una versión más corta de la proteína SDHA en ratones, lo que sugiere la existencia de una nueva isoforma. Hasta ahora, se conocía únicamente una forma completa de la proteína, compuesta por 15 exones. Sin embargo, ella y el resto de investigadores ha detectado una variante más pequeña, que carece de parte del exón 3 y de los exones completos del 4 al 10.

«Significa que, además de la forma que se conocía hasta ahora, existe otra forma de la misma proteína, pero más pequeña», detalla la investigadora. Aunque esta isoforma no se ha detectado de forma endógena en niveles naturales, su localización en la mitocondria sugiere que podría desempeñar alguna función aún desconocida.

El descubrimiento de esta nueva isoforma se produjo de manera fortuita mientras el equipo investigaba otros aspectos del gen Sdha. «Nos fijamos en que en varias de las PCR que habíamos hecho para otros proyectos aparecía una banda de menor tamaño que el esperado, así que decidimos enviarla a secuenciar», relata Esteban. Al analizar la secuencia, confirmaron que no se trataba de un artefacto experimental, sino de una versión más corta del gen Sdha en ratones. Para validar su existencia, se comprobó su presencia en distintas líneas celulares de ratón y en tejidos de dos especies murinas diferentes, lo que refuerza la idea de que esta isoforma podría estar desempeñando un papel biológico relevante.

¿Existe esta isoforma en humanos?

Uno de los interrogantes que surge a raíz de este descubrimiento es si esta nueva isoforma también está presente en humanos. Durante la investigación, se intentó detectar su existencia en células humanas, pero sin éxito. «En humanos ya están descritas tres isoformas de esta misma proteína, aunque no se han comprobado experimentalmente y ninguna de ellas es igual a la que hemos descubierto nosotros», señala la investigadora.

Para conseguir aplicaciones biomédicas de este este estudio, aún queda mucho camino por recorrer, ya que, en primer lugar, será fundamental determinar si la isoforma más corta conserva algunas de las funciones de la proteína completa o si desempeña un rol distinto dentro de la mitocondria. «Si es capaz de hacer el mismo trabajo o al menos una parte, en el futuro los estudios sobre esta proteína tendrán que tener en cuenta que hay dos isoformas que pueden estar influyendo en los resultados», comenta Esteban. «Y aunque no tuviera ninguna de las funciones de la proteína completa, también es posible que tenga otras funciones totalmente diferentes, lo cual habría que estudiar también».

Aunque esta variante no se haya identificado en humanos, su descubrimiento sigue siendo relevante, ya que el ratón es uno de los modelos más utilizados en investigación biomédica. Gracias a su similitud genética y fisiológica con los humanos, se emplea para estudiar los mecanismos moleculares responsables de distintas enfermedades y para desarrollar y probar tratamientos. «Por ello, resulta muy importante conocer muy bien todas las características genéticas y celulares de estos animales, ya que así se podrán diseñar y llevar a cabo investigaciones de calidad y con resultados reproducibles», concluye Esteban.